美国华盛顿大学医学院微生物学家杰弗里•戈登（Jeffrey I. Gordon）在美国科学院院刊（PNAS）上发表一篇研究论文^[1]，指出肠道菌群可以调节小鼠的脂肪代谢、降低消耗脂肪的基因的活动、升高合成脂肪的基因的活性、令动物过度合成和积累脂肪。他们还发现，肠道菌群是动物肥胖发生的必需条件，因为无菌动物即使吃高脂饲料也不会肥胖。这是肠道菌群与肥胖研究的开山之作。论文发表后，学术界开始重新关注肠道菌群与健康的关系。

国际人类微生物组圆桌会议在巴黎召开，赵立平受邀参加。会议呼吁启动“人类微生物组计划”，也称“人的第二基因组计划”。该计划准备像测定人的基因组一样，把人体共生微生物的基因组序列测定出来。会上，大家多次谈到戈登教授发现肠道菌群与肥胖关系的论文，赵立平想知道自己的肥胖是不是也与细菌有关系，于是决定拿自己做实验，看看改变肠道菌群到底能不能减肥。9月份赵立平有了第一位做肥胖与菌群关系的博士生张晨虹。

赵立平带领研究人员开始做动物试验。开始时因为技术、经费等问题研究进展十分缓慢。后在陈竺、赵国屏、法国农科院院长贵瑶等人的推动下，赵立平的研究“中法肠道元基因组合作声明”被列入中法政府利用希拉克访华的机会签署的14个协议中。

法国农科院和上海交大共同召开中法肠道元基因组研讨会。这次会议，标志着中法肠道菌群研究合作的开始。欧盟第七框架出资1千2百万欧元支持肠道菌群研究，赵立平也成功申请到国家自然科学基金、863计划、科技部中法合作项目等经费支持，研究开始进入快车道。

同年，国际上对肠道菌群与肥胖关系的研究出现了一个令人振奋的新进展——当时在法国医科院做博士后、现就职于比利时天主教卢文大学的Patrice D.Cani和他的合作者在糖尿病领域的顶尖杂志《糖尿病》上发表了一篇论文，提出了“代谢性内毒素血症假说”^[2]。该研究发现，小鼠肠道菌群的内毒素能够进入血液，引起低度的慢性炎症，从而导致小鼠出现肥胖、胰岛素抵抗等代谢损伤。

这是国际学术界首次把肠道里产生内毒素的条件致病菌与动物的肥胖和胰岛素抵抗等代谢损伤联系在一起，而且强烈提示内毒素与肥胖症是因果关系。赵立平对此产生强烈兴趣，开始设想：肠道里有些可以产生内毒素的细菌可能就是肥胖症的致病因素。他们需要的是把这种细菌找出来，证明它们可以引起肥胖。赵立平将这个问题设为他们接下来工作的重点。

但是，在肠道里生活着上千种细菌，到底哪些种类真正与肥胖症的发生、发展有关系？肠道菌群结构非常复杂，到底怎么做，才能把与肥胖症发生、发展相关的细菌找出来？只有找到了与肥胖症相关的细菌种类，才有可能去分离它们、做疾病的复制试验以及致病机理试验，提供细菌引起肥胖的确切证据。因此，把与肥胖症发生、发展有关的细菌种类鉴定出来，是肠道菌群与肥胖关系研究领域面临的第一个挑战。

2月，赵立平在美国科学院院刊PNAS上发表论文^[3]。该文章对一个四世同堂的中国家庭7位成员的肠道微生物组成和人体代谢特征进行了详细分析，鉴定出肠道内参与了人体代谢过程的一些重要的细菌。论文发表后，很快得到学术界的关注，很快超过100次引用，连续2个月位于PNAS网站50篇被阅读最多的论文榜，后来这篇论文还被科技部信息所评为当年的百篇优秀国际学术论文。Nature CHINA网站将其作为亮点论文，做了点评^[4]。

赵立平这项研究说明了，肠道细菌不是在“门”的水平影响人体的健康，而是同一个门里的不同的细菌发挥着不同的作用，不能把它们合在一起找与肥胖的关系，需要在“种”的水平上找关系。

10月，赵立平在微生物生态学领域的最好的ISME Journal上发表论文^[5]研究中，赵立平等人用高通量测序技术，将一种高密度脂蛋白基因敲除鼠和野生小鼠按照基因和喂养的饲料分成四种组合：“好基因＋好饲料”、“好基因＋坏饲料”、“坏基因＋好饲料”、“坏基因＋坏饲料”，然后对小鼠进行代谢、测序分析。结果发现，胖得最厉害、胰岛素抵抗最严重的组合居然是”好基因＋坏饲料”。进一步分析发现，饮食结构是决定肠道菌群结构的最重要的因素，其次才是基因。而且，基因造成的菌群结构的差别只在普通饲料上表现的比较明显，在高脂饲料上，几乎看不到基因的影响了。

该研究找到了61个关键细菌，同时还发现双歧杆菌在饲喂高脂饲料6个月后，无论动物是什么基因型，都检测不到了。可能长期的高脂饲料不能给需要膳食纤维的双歧杆菌提供营养，最后造成这类菌生长速度低于排空的速度，最后就被淘汰光了。由于双歧杆菌对肠道屏障有保护作用，因此，双歧杆菌的减少乃至被排空、条件致病菌的丰度上升，可能会造成肠屏障功能下降、内毒素进入血液而诱发慢性炎症、推动代谢损伤的发展。这个推论与Patrice D.Cani等人指出的“代谢性内毒素血症”相呼应，与戈登实验室2006年发表在Nature上的的F／P比值与肥胖的关系则具有挑战和质疑性质^[6]。所不同的是，赵立平他们把目光聚焦到了一些具体的细菌类型上，为下一步的深入研究，确认它们的功能，指明了方向。

赵立平提出“慢性病的肠源性学说”。在该学说中，人的细胞数量仅占细胞总量的10%，而共生微生物的细胞所占比例高达90%。共生细菌大部分生活在肠道里，有大约1.5千克。这些细菌在生长活动中产生的代谢物可以进入人的血液，影响人的健康。有益菌可以产生消炎、镇痛、抗氧化的物质，还可以合成维生素、氨基酸、丁酸盐等营养成份，对人体有滋养和保护作用。有害菌则可以产生神经毒素、致癌物质和游离抗原，进入血液后能够引起儿童自闭症、老年痴呆、肥胖症、糖尿病、冠心病、甚至癌症等各种慢性病。因此，结构失调的肠道菌群可能是诱发慢性病的重要因素。这项学说发表在《生物技术杂志》上^[7]。

同年，赵立平应该Nature编辑部的邀请，以“人体系统生物学”和“慢性病的肠源性学说”为理论框架，介绍和评论了《自然》和《科学》杂志最近发表的有关人体元基因组的论文在理解肠道菌群与慢性病的关系中的意义^[8]，强调指出，下一阶段人体元基因组学研究的重点应该是关注营养如何改变菌群从而导致慢性病的发生。最后，赵立平呼吁国际学术界开展多学科交叉研究，特别是基因组专家与微生物专家要密切合作，力求在慢性病的病因学和早期预防技术研究方面取得实质性突破，以遏制慢性病在全球的蔓延趋势。

8月，赵立平通过对黄连素的研究，找到黄连素用于治疗糖尿病取得很好疗效的机理：黄连素在穿过肠道时，会显著改变肠道菌群结构，减少内毒素入血，减轻慢性炎症，从而达到治疗或预防糖尿病的目的。这项研究一方面呼应了“代谢性内毒素血症”理论，另一方面提示，有些服用之后血液浓度几乎为零但疗效仍然确切的药物，是通过改善肠道菌群结构来发挥疗效的。这一研究结果发表在《公共科学图书馆•综合》杂志上^[9]。

12月13日，赵立平在ISME Journal上再度发表论文，第一次证明一种叫做阴沟肠杆菌的肠道细菌是造成肥胖的直接元凶之一^[10]，它在人的肠道里过度生长是肥胖的原因，而不是结果。这也是国际上首次证明肠道细菌与肥胖之间具有直接因果关系。

这项研究为肠道菌群参与人体肥胖、糖尿病发生、发展的“慢性病的肠源性学说”提供了最直接的实验证据。它为鉴定更多的参与肥胖和代谢紊乱发生、发展的肠道细菌奠定了基础，同时也建立了一种新的肥胖模型，可用于药物筛选、疗效评价和机理研究诸多方面。这是赵立平在经过连续8年连续不懈的努力后，终于把第一个这样的细菌验明正身。有了这个方法，会有更多的与肥胖直接相关的细菌被发现，并可以研究清楚这些细菌参与肥胖发生、发展的分子机理，为肥胖和相关代谢病的预防和治疗提供新的靶点。该论文发表后，很快成为ISMEJ网站被下载最多的10篇论文的第一名。